Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling

IFN- α 亞型的功能比較揭示了 IFN- α 和 - γ 信號協同作用對 HBV 的抑制作用

發表期刊  Hepatology

影響因子 IF=14.97

中科院雜志分區 1 區

通訊作者所在單位 復旦大學上海醫學院

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乙型肝炎病毒（HBV) 感染引起急性和慢性肝臟疾病，增加肝細胞癌（HCC) 的風險）。雖然有一種安全有效的 HBV 疫苗可用，但 HBV 感染仍然是全世界的主要健康問題，有 2.5 億多人長期感染。干擾素（Interferon, IFN）是一類有重要生物學功能的多基因家族細胞因子，在機體抗病毒免疫中具有核心作用。自上世紀八十年代以來，重組人干擾素 α2a、α2b、相關聚乙二醇修飾體被先后研發和應用于慢性乙肝的治療，具有療程有限、病毒抗原清除率高和遠期不良事件風險低等優勢，然而總體應答率僅約三成。如何提高干擾素應答水平和乙肝治愈率一直是領域內研究重點和難點。

復旦大學基礎醫學院陳捷亮副教授、李亞明博士及 IMCB Fritz Lai 博士為論文共同第一作者，陳捷亮、陳清烽和袁正宏為論文共同通訊作者題為 Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling”，近日在肝病學領域國際學術期刊《Hepatology》發表，該研究在先前發現肝細胞自身干擾素應答水平與 IFN- α 抗 HBV 效果密切相關的基礎上，揭示了一種可有效改善干擾素低應答和抗病毒效果高于 IFN-α2 的人 IFN- α 亞型，其能夠誘導肝內 I 型和 II 型 IFN 通路的協同激活從而高效抑制 HBV。 伯豪生物為該研究提供表達譜芯片服務。

研究結果

袁正宏團隊結合各種 HBV 感染模型，通過比較 13 種人 IFN- α 亞型，從中驗證出 IFN-α14 可高效抑制 HBV 復制和乙肝表面抗原（HBsAg）與 e 抗原（HBeAg）的表達，對 HBV 慢性感染難治愈的“元兇”cccDNA 具有顯著沉默作用，其抗病毒半數有效抑制濃度（IC50）比 IFN-α2 低約 100 倍（圖 1）。

圖 1

對干擾素信號轉導通路和干擾素刺激基因（ISGs）的分析表明 IFN-α14 相較 IFN-α2 可更有效地激活 I 型 IFN 通路及克服病毒拮抗（圖 2）。進一步驗證發現 IFN-α14 可以激活原有認知中經由 IFN- γ 活化的 II 型 IFN 通路，而此種 I 型和 II 型 IFN 通路的協同激活可促使不同作用機制的抗病毒分子更廣泛、大量的表達，其中鳥苷酸結合蛋白家族成員 GBP5 被鑒定為一種新的可抑制 HBsAg 表達的宿主抗 HBV 因子。鑒于所有 I 型 IFN 都經由 IFNAR1 和 IFNAR2 組成的 I 型干擾素受體激活下游信號通路和發揮抗病毒效果，進一步研究發現 IFN- α 與 IFNAR1 亞基的親和力與干擾素抗 HBV 效果密切相關；而將 IFN-α2/-α14 與 IFNAR1/ 2 結合關鍵位點的差異氨基酸序列互換后（圖 3）發現 IFN-α2 突變體具有類似 IFN-α14 的抗 HBV 效果（4）。

圖 2

圖 3

圖 4

接著采用 HBV 感染的人肝嵌合鼠模型，在模擬人體環境中證實 IFN-α14 的顯著抗 HBV 效應，且未伴隨明顯不良反應（圖 5）。結合已有的乙肝病人隊列數據，發現肝內 IFN- α 和 - γ 樣通路協同激活是 IFN 應答和 HBV 被控制乃至清除的一種特征性基因表達譜式。

圖 5

總結

上述研究發現從分子層面加深了對 IFN 應答機理的認識并提出了優化提升 IFN 抗病毒效應的新策略，為實現乙肝治愈提供了全新理論及技術基礎；此外，拓寬了我們對 IFN- α 介導的 HBV 控制機制的認識，并闡明了改進的 IFN 治療方法向 HBV 功能治療的發展。

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