微小 RNA (microRNA，簡稱 miRNA) 是生物體內源長度約為 20~23 個核苷酸的非編碼小 RNA，通過與靶 mRNA 的互補配對而在轉錄后水平上對基因的表達進行負調控，導致 mRNA 的降解或翻譯抑制。到目前為止，已報道有幾千種 miRNA 存在于動物、植物、真菌等多細胞真核生物中，進化上高度保守。
miRNA 途徑開始于一個 miRNA 基因的 pri-miRNA（Primary miRNA）轉錄本（step 1）；這個 70-100nt 的發卡 RNAs（pri-miRNA）在核內被核糖核酸酶 Drosha 加工處理而成為 pre-miRNA（Precursor miRNA，）（step 2）；之后 pre-miRNA 被核輸出蛋白 exportin 5 轉運入胞質（step 3），接著被第二個名為 Dicer 的 RNase III 消化為 21-25nt 的成熟 miRNA（step 4）；這個階段的 miRNA 可以結合 RISC（RNA-Induced Silencing Complex）并與靶標 mRNA 互補并列（step5-6）；miRNA 和靶序列的互補程度決定了靶基因 mRNA 要不在翻譯水平被部分抑制，要不完全斷裂（step 7）。植物體中，斷裂似乎是主要的工作方式，而哺乳動物中則以翻譯水平的抑制為主要方式。miRISC 是個 RNA 及蛋白的多聚體，包括了 Argonaute 等蛋白。生成了成熟的 22nt 的 miRNA。今天小編就與大家分享兩篇新鮮出爐的 miRNA 研究。
microRNA 的生成及作用機制
miR-125b 介導的低氧信號通路在肝細胞癌對經導管肝動脈化療栓塞術抵抗中的調控機制
MiR-125b Loss Activated HIF1α/pAKT Loop, Leading to Trans-Arterial Chemoembolization Resistance in Hepatocellular Carcinoma
期刊：Original
發表時間：2020 Jul?1
影響因子：14.679
單位： 浙江大學
摘要： 世界范圍內，肝癌是男性中致死率第二位的惡性腫瘤，約 80% 的原發性肝癌是肝細胞癌（HCC）。目前每年全球近一半的 HCC 新增及死亡病例發生在中國，嚴重威脅國人生命健康。作為一種非手術姑息性治療技術，在國際上 TACE 是中期 HCC 患者的治療方法；在我國，TACE 也是 HCC 根治性切除術后輔助治療的主要方法之一。術后輔助性 TACE 治療主要用于預防或延緩 HCC 的復發，該方法雖在東亞地區包括中國應用，仍然缺少嚴密的循證醫學證據，亦尚未得到美國肝病研究協會（AASLD）、歐洲肝臟研究協會（EASL）等國際權威肝病指南認可。目前，臨床上也無可行的方法用于術前篩選可能獲益于 TACE 治療的 HCC 患者。經導管肝動脈化療栓塞術（TACE) 是肝細胞癌（HCC) 患者的一種標準的局部治療方法，其療效的整體反應是可變的，研究者旨在確定導致 HCC 對 TACE 耐藥的關鍵分子特征和相關途徑，希望開發有效的方法來預先選擇 TACE 患者的生存獲益。研究納入 4 個獨立患者隊列共計 680 例 HCC 患者，進行 miRNA 和基因的微陣列芯片數據分析、細胞和分子生物學機制研究，并對分子標志物在臨床樣本中進行驗證。研究發現。在細胞分子機制層面，miR-125b 在 HCC 細胞中可以通過三種不同的機制抑制 HIFα 通路的活化，調節 HCC 細胞對 TACE 治療的敏感性。即：直接結合在 HIF1α mRNA 的內部核糖體進入位點 IRES 序列上進行翻譯抑制，通過靶向 YB1 進一步抑制 HIF1α 蛋白翻譯，還可以通過直接靶向 PDGFβ 受體抑制 HIF1α/PDGFβ/pAKT/HIF1α 自分泌環路。從轉化醫學的角度，研究結果揭示：低氧信號通路和 CD24 陽性 HCC 腫瘤干細胞可能參與 TACE 治療抵抗，或可作為潛在的 TACE 協同治療靶點；同時，miR-125b 和 CD24 在 HCC 組織水平的改變、以及 EPO 在外周血中的改變，與患者 TACE 治療后的預后顯著相關，這三者可以作為術前篩選可能受益于 TACE 治療 HCC 患者的重要潛在分子標志物。
miR-125b 調節 HCC 細胞對 TACE 治療的敏感性機制
MicroRNA-195 修復 ApoE4 誘導的認知缺陷和溶酶體缺陷
MicroRNA-195 rescues ApoE4-induced cognitive deficits and lysosomal defects in Alzheimer’s disease pathogenesis
期刊：Molecular Psychiatry
發表時間：2020 Jul 6
影響因子：12.384
單位：James J Peters VA Medical Center（USA）
摘要： 此研究結果將載脂蛋白 E4（ApoE4）特異性腦磷酸肌醇二磷酸（PIP2）穩態變化與發展為阿爾茨海默病（AD）的易感性聯系起來。研究者利用人類 ROSMAP 數據集和小鼠微陣列研究中的 miRNA 譜，確定 MIR-195 是參與 ApoE/PIP2 通路的關鍵 miRNA 候選基因。進一步的驗證研究表明，與 ApoE4+/- 受試者相比，臨床診斷為輕度認知障礙（MCI）或早期 AD 的 ApoE4-/- 患者的人腦組織中 miR-195 的水平顯著降低。此外，腦 miR-195 水平隨著從正常衰老到早期 AD 的疾病進展而降低，并且 MCI 受試者的腦脊液（CSF）miR-195 水平與通過簡易精神狀態檢查（MMSE）測量的認知表現正相關，并且與 CSF tau 水平呈負相關，提示參與 miR-195 在 AD 早期發展中的作用，可能對認知產生影響。與 ApoE3+/+ 對應物相比，在 ApoE4+/+ 小鼠海馬腦組織和培養的神經元中觀察到 miR-195 水平也有類似的差異。過表達 miR-195 降低其高預測目標突觸素 1（synj1）（一種腦 PIP2 降解酶）的表達水平。此外，提高 miR-195 可改善 ApoE4+/+ 小鼠的認知缺陷，淀粉樣斑塊負荷和 tau 蛋白過度磷酸化。提高 miR-195 可以修復 ApoE4+/+ AD 受試者的誘導型多能干細胞（iPSC）衍生的腦細胞中與 AD 相關的溶酶體缺陷，同時抑制 miR-195 會加劇這些表型。總之，我們的數據揭示了 miR-195 靶向 ApoE4 相關腦 PIP2 穩態失調，認知缺陷和 AD 病理學的新型調節機制。
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