子宮內(nèi)膜癌是婦科三大惡性腫瘤之一，約占女性惡性腫瘤的 7%，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的 20%～30%。在歐美國家是一種發(fā)病率高的婦科惡性腫瘤，在我國也呈逐年增多的現(xiàn)象。隨著分子生物學檢測的迅速發(fā)展，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展與原癌基因、抑癌基因的基因突變有密切關系。腫瘤分子機制研究可以為子宮內(nèi)膜癌的臨床診斷、精準分型、靶向治療或免疫治療提供新思路。

癌癥的發(fā)生源于 DNA 變異這一觀點已被熟知，Nature、Cell 等高水平雜志報道過很多關于子宮內(nèi)膜癌原發(fā)和轉(zhuǎn)移突變圖譜，那么正常子宮內(nèi)膜是否也有突變，突變情況又如何呢？文獻 1 是 2020.4.22 發(fā)表于《Nature》的文章初次揭開正常人類子宮內(nèi)膜上皮細胞突變圖譜的神秘面紗。

該研究人員通過激光捕獲顯微鏡從 28 個婦女分離了 292 份子宮內(nèi)膜樣本進行全基因組重測序，平均測序深度 28×，與對照組織樣本相比分析所取樣本的體細胞突變情況。左圖是正常內(nèi)膜腺體的取樣部位及顯微鏡觀察結(jié)果，顯微鏡下的細胞形態(tài)正常，如下右圖測序數(shù)據(jù)分析卻發(fā)現(xiàn)存在著大量驅(qū)動基因突變，年齡較小的攜帶者是 24 歲。研究人員認為雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生年齡較晚，但基因變異可能在生命早期就開始出現(xiàn)。

腫瘤驅(qū)動基因和系統(tǒng)進化分析（如下圖），PIK3CA 是所有樣本中常見的體細胞突變基因，其他體細胞突變基因還包括在編碼生長因子受體（ERBB2，ERBB3 和 FGFR2)，信號轉(zhuǎn)導通路的組成部分（HRAS、KRAS、BRAF、PIK3CA、PIK3R1、ARHGAP35、RRAS2、NF1、PPP2R1A 和 PTEN)，類固醇有關途徑（ZFHX3、FOXA2 和 ARHGAP35)、參與染色質(zhì)功能的蛋白（KMT2D 和 ARID5B) 和蛋白介導的降解途徑（FBXW7)。

研究人員對 98 例腫瘤活組織樣本包括復雜的非典型的增生組織、原發(fā)瘤組織和配對的腹腔骨盆轉(zhuǎn)移瘤進行全外顯子測序，從而研究出子宮內(nèi)膜癌的進化基因譜圖。對癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的數(shù)據(jù)重新分析發(fā)現(xiàn)了發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移瘤和原發(fā)瘤兩者間的差異，以及鑒別原發(fā)性腫瘤中反復發(fā)生的突變。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在原發(fā)和轉(zhuǎn)移瘤中的組織樣本中都可以檢測到驅(qū)動基因突變，但 ARID1A 突變除外。腫瘤進化分析發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移樣本在進化分支上呈現(xiàn)明顯聚集，而且主要來自一個原發(fā)中不存在的共同祖先亞克隆。這些數(shù)據(jù)表明在原發(fā)腫瘤中存在異質(zhì)性，而在轉(zhuǎn)移瘤中有相對同質(zhì)性特點。

非典型增生、原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的體細胞變異情況。自上而下分別為每個腫瘤活檢樣本檢測到的外顯子突變、SCNAs 數(shù)目、PTEN、TP53、1q 擴增狀態(tài)、組織亞型、TCGA 注釋和組織類型。

子宮內(nèi)膜癌主要分為三個亞型：子宮內(nèi)膜樣癌、漿液性癌和透明細胞癌。每個亞型由一些不同的遺傳改變引起，并具有不同的預后。研究人員使用全外顯子組測序（WES) 分析 13 例原發(fā)漿液性子宮內(nèi)膜腫瘤中約 22000 個蛋白編碼基因的體細胞突變。隨后對在多個腫瘤中發(fā)生突變的 18 個基因和 / 或從另外 40 個漿液性腫瘤中形成豐富功能分組的基因進行了重新測序發(fā)現(xiàn) CHD4 的體細胞突變頻率（17%)，EP300(8%)、ARID1A(6%)、TSPYL2(6%)、FBXW7(29%)、SPOP(8%)、MAP3K4(6%) 和 ABCC9 (6%)。

26 個漿液性和 8 個透明細胞子宮內(nèi)膜腫瘤中泛素連接酶復合基因和染色質(zhì)重塑基因中非同義體細胞突變的情況，26 個漿液性腫瘤中 TP53，PPP2R1A 和 PIK3CA 的突變情況。黃色條表示非同義的體細胞突變。

三篇文獻均是大隊列樣本揭示的體細胞突變圖譜，隨著分子生物學的發(fā)展，許多新的與子宮內(nèi)膜癌相關的基因突變和信號通路異常被發(fā)現(xiàn)，基因檢測手段對于子宮內(nèi)膜癌的診斷、分型及治療都具有十分重要的意義，在手術治療、放療與化療治療手段的基礎上配合使用針對基因突變、信號通路異常的靶向藥物將可能成為子宮內(nèi)膜癌治療的方案。靶向基因測序因其針對性強、測序深度高、性價比高的特點而得到廣泛應用。根據(jù)科研和臨床應用的不同需求，可選擇全基因組測序、全外顯子組測序、目標基因靶向測序服務。