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雖然 2020 年已經過去一個月了，但是小編依然要為大家搬上 2020 年 12 月的 DNA 甲基化研究成果進行分享~
12 月以 DNA methylation 為關鍵詞檢索到的文獻一共有 623 篇，小編挑出以下 6 篇作為重點分享內容。這 6 篇文章主要通過 450K、850K 技術從 DNA 甲基化層面揭示疾病發生的分子機制以及早篩標志物的發現（結直腸癌、透明細胞腦膜瘤、創傷后應激障礙、膀胱癌和卵巢癌），對后續想要做甲基化方向研究的老師，具有很好的參考價值。小編在文末附表中也列出更多 DNA 甲基化研究的文獻和高分綜述的研究方向、登刊時間、技術平臺和摘要等信息，讓您不用再費時費力搜索，就能輕松獲取 12 月新的 DNA 甲基化研究成果和動態，平均 IF>10。
標題：在具有突變 KRAS 的結直腸癌細胞中，SLC25A22 介導的谷氨酰胺分解通過減少 DNA 脫甲基作用，從而增加 WNT 信號傳導，干細胞特性和耐藥性
時間：2020/12/01
單位：香港中文大學李嘉誠健康科學研究所
期刊：Gastroenterology 17.373
平臺：850K、CRISPR、LC-MS
摘要：KRAS 突變會通過調控三羧酸循環途徑促進谷氨酰胺分解，通過谷氨酰胺酶和 SLC25A22 將谷氨酰胺轉化為 α - 酮戊二酸和其他分子。該過程會抑制細胞中脫甲基酶功能和改變表觀遺傳狀態，從而增強細胞的增殖能力和干細胞特征。該研究主要是為了了解 KRAS 突變介導的谷氨酰胺分解是否影響大腸癌（CRC）細胞的表觀基因組狀態和活性。研究人員通過收集 SLC25A22 腸道特異性敲除小鼠——ApcminKrasG12D（ApcminKrasG12DSLC25A22fl/fl mice）的腸道組織，經組織學、免疫組化和 DNA 甲基化水平進行分析，并進一步研究來自 2 個人類結直腸腫瘤標本的類器官的來源和其干細胞特征。在 KRAS 突變體背景下的結腸上皮細胞（1CT）以及 CRC 細胞（DLD1，DKS8，HKE3 和 HCT116）中，表達或敲除 SLC25A22 或其他蛋白，并在沒有谷氨酰胺或葡萄糖的條件下，進行增殖，群落形成，測定葡萄糖或谷氨酰胺消耗和細胞凋亡等表型的測定；通過 RNA 測序、免疫印跡、LC-MS（谷氨酰胺示蹤）分別測定基因、蛋白質和代謝產物。同時，研究人員通過使用 850K 芯片分別測定敲除或過表達相關蛋白的細胞和類器官 CpG 位點的 DNA 甲基化水平。該團隊檢測了香港 130 例患者（57 例具有 KRAS 突變）的大腸癌樣本的免疫組化和 Kaplan-Meier（生存期），并對 TCGA 數據庫中大腸癌樣本的相關基因表達水平進行分析。結果發現，在 KRAS 表達激活的 CRC 細胞中，SLC25A22 能夠促進琥珀酸的積累，DNA 甲基化水平升高，WNT 信號向 β -catenin 的激活，LGR5 的表達增加，細胞增殖和干細胞特征以及對 5 - 氟尿嘧啶的抗性。通過阻斷這一通路可能會被用于 CRC 的治療。
標題：透明細胞腦膜瘤可以通過 SMARCE1 基因的 DNA 甲基化水平與突變類型成功分型時間：2020/12/14
單位：海德堡大學
期刊：Acta Neuropathol 14.251
平臺：450K、850K、DNA 測序、RNA 測序
背景：透明細胞腦膜瘤是一種罕見的腦膜瘤變體，通常會影響兒童和年輕人。盡管已有報道稱該亞型的 SMARCE1 基因中存在大量的功能缺失突變，但還缺乏全面的分子研究來證實。研究人員通過 WGBS 篩選了 3093 個腦膜瘤隊列，其中大多數在組織學上被診斷為透明細胞腦膜瘤，并確定一個腫瘤亞群（n = 31）。該隊列進一步補充了另外 11 種經組織學診斷出的透明細胞腦膜瘤進行分析（n = 42）。靶向 DNA 測序揭示了 33/34 個分析樣品中存在 SMARCE1 突變，通過免疫組織化學確定的核表達缺失和腫瘤細胞中 SMARCE1 轉錄表達的降低。對透明細胞腦膜瘤組（n = 14）患者與 WHO 2 級腦膜瘤（n = 220）患者的進展或復發時間進行分析，兩者結果相似。作者的發現表明透明質膜腦膜瘤存在高度不同的表觀遺傳學特征，與其他所有腦膜瘤變體不同的是 SMARCE1 基因具有反復突變。表明這些腫瘤可能源自與其他腦膜瘤亞型的不同的前體細胞群。
標題：退伍軍人和現役男性中創傷后應激障礙的表觀遺傳型
時間：2020/12/18
單位：沃爾特·里德陸軍研究所
期刊：Mol Psychiatry 12.384
平臺：450K
背景：創傷后應激障礙（PTSD）是一種異質性疾病，目前缺乏適用于所有符合該疾病標準人的客觀生理指標以及對治療的不同反應。這項研究發現集納入了 83 名患有 PTSD 的男性戰斗退伍軍人和 83 名沒有 PTSD 的戰斗退伍軍人，利用 450K 檢測其甲基化水平。DNA 甲基化（DNAm）分布圖的計算分析確定了 PTSD + 組中的兩種 PTSD 亞型——G1 和 G2，這兩種亞型與 PTSD 和 PTSD 合并癥相關的 34 種臨床特征有關。G2 亞型與 G1 亞型和健康對照組相比，G2 亞型與 PTSD 風險增加相關，并且多基因風險評分更高且甲基化水平增加。接著，研究人員對同一個體進行了為期 3 年的隨訪（N = 59）并在兩個獨立的資深隊列（N = 54 和 N = 38）和現役隊列（N = 133）中進行進一步驗證。在某些情況下，例如多巴胺 -PKA-CREB 和 GABA-PKC-CREB 信號通路，G2 亞型中兩條通路的失調情況相反，表明該亞型的功能不只是與癥狀嚴重程度相關，也可能代表不同的生物風險輪廓支撐 PTSD。鑒別兩種新的不同的 PTSD 表觀遺傳生物類型可能對了解 PTSD 的生物學和臨床異質性、在非臨床醫生管理的環境下現役軍人的風險評估和改進 PTSD 診斷標志物具有潛在的應用價值。
標題：尿液 DNA 甲基化測定可對膀胱癌進行早期檢測和復發監測
時間：2020/12
單位：中山大學
期刊：J Clin Invest 11.864
平臺：450K、靶向甲基化測序
背景：當前用于檢測和監視膀胱癌（BCa）的方法通常是侵入性的或具有次優的敏感性和特異性，尤其是在早期腫瘤較小和殘留腫瘤中。作者開發了一種有效的方法，稱為 utMeMA，用于檢測膀胱癌 MassARRAY 在多個基因組區域對尿液腫瘤 DNA 甲基化。作者通過對中山紀念醫院（SYSMH），癌癥基因組圖譜（TCGA）和基因表達綜合（GEO）數據庫的隊列進行綜合分析，確定了 BCa 特異性甲基化標記。在回顧性隊列中（n = 313）建立 BCa 診斷模型，并在多中心，前瞻性隊列（n = 175）中進行了驗證。分析了該模型診斷測定的性能，并將其與尿液細胞學和 FISH 進行了比較。結果發現，作者在聯合分析中找到了 BCa 的 26 個重要的甲基化標記。并用其中的 2 個標記建立診斷模型并進一步驗證，該模型能夠以較高的準確度（86.7%），敏感性（90.0%）和特異性（83.1%）區分 BCA 患者。此外，基于 utMeMA 的檢測相對于尿液細胞學和 FISH 的靈敏度有了很大提高。該研究提供的尿液中的腫瘤 DNA 甲基化評估可快速、高通量、無創地診斷尿液中的腫瘤 DNA 甲基化，從而對 BCa 進行早期診斷，檢測和監測小限度的殘留腫瘤。
標題：右 vs 左結腸的表觀遺傳老化中的種族差異
時間：2020/12/30
單位：弗吉尼亞大學
期刊：J Natl Cancer Inst 11.557
平臺：850K
摘要：結直腸癌的發病年齡和偏側性存在種族差異。假定表觀遺傳的年齡加速是一個潛在因素，然而，缺乏對側面特異性結腸組織表觀遺傳衰老的比較研究。在這里，作者對來自 128 個個體的正常結腸左，右活檢組織進行了 DNA 甲基化分析。在非裔美國人（n = 88）中，與個體匹配的左結腸相比，右結腸顯示出加速的表觀遺傳衰老。相反，在歐洲裔美國人（n = 40）中，右結腸顯示出明顯的年齡減慢。進一步研究表明，DNA 甲基化的表觀基因組范圍分析確定了非裔美國人右結腸超甲基化的獨特模式。作者的研究初次報道了正常結腸表觀遺傳衰老的種族和側方特異性差異，為觀察到的更年輕的發病年齡和非裔美國人右側結腸瘤變的相對優勢提供了新的見解。
標題：卵巢癌前體病變的甲基化景觀
時間：2020/12
單位：霍普金斯大學
期刊：Clin Cancer Res 10.107
平臺：850K
摘要：目前在發展高級別漿液性卵巢癌（HGSC）的范例中，大多數 HGSC 源自輸卵管的前漿液性輸卵管上皮內癌（STIC）病變。這篇文章作者使用 850K 比較了 12 個 STIC 與配對的正常上皮組織，并利用無監督的層次聚類和多維分析對數據進行分析。結果鑒定出高可信度 STIC 特異性差異高甲基化區域，并將其與來自 23 個 HGSC 腫瘤和 11 個健康輸卵管粘膜的 850K 數據進行了比較。無監督的分析表明，STICs 在很大程度上與 HGSCs 聚集在一起，但與正常的輸卵管上皮明顯不同。42 個甲基化區域顯示出高可信度的 STIC 特異性，其中有 17 個甲基化區域可以與 HGSC 特異性差異甲基化區域重合，且在交集中的甲基化位點能夠將 STIC 和 HGSC 樣品與正常樣品完全區分開。該項研究表明，大多數 STIC 在表觀遺傳上與 HGSC 相似，并且共有差異性高甲基化區域，因此有必要進一步評估其作為早期檢測卵巢 HGSC 的生物標記物的潛力。
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