已經(jīng)有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn) ASD 患者的腸道微生物組存在明顯的營(yíng)養(yǎng)不良癥狀，例如 ASD 患者腸道微生物中缺乏雙歧桿菌，血清中念珠菌生長(zhǎng)過(guò)度。ASD 微生物群的消化不良與腸道上皮炎和腸道血液屏障滲透性增加有關(guān)。但是腸道微生物如何讓影響 ASD 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。

2020 年 10 月 21 日，北京大學(xué)王娟及中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所康禹共同通訊在 Science Advances  在線發(fā)表題為“A quasi-paired cohort strategy reveals the impaired detoxifying function of microbes in the gut of autistic children”的研究論文，該研究提出了一種新的分析策略（準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列），并將其應(yīng)用于 ASD 微生物組的宏基因組研究。研究人員通過(guò)宏基因組檢測(cè) ASD 患者糞便樣本的腸道菌群，使用代謝組檢測(cè) ASD 患者晨尿樣本的代謝物，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ASD 患者腸道微生物排毒酶功能障礙，導(dǎo)致患者體內(nèi)毒素累積和線粒體功能障礙（ASD 發(fā)病機(jī)制的重要組成部分）。這項(xiàng)研究揭示了腸道微生物與 ASD 發(fā)病間新的關(guān)聯(lián)，為自閉癥發(fā)病機(jī)制提供了新的見(jiàn)解。

結(jié)果展示        

1.  準(zhǔn)配對(duì)分析策略

個(gè)體間存在很大的多樣性，極大的影響了與疾病相關(guān)的微生物群落特征的識(shí)別，結(jié)果高度依賴于樣本，存在隨機(jī)的假陽(yáng)性和假陰性。作者使用“準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列”的策略，將 ASD 樣本與相似代謝背景的對(duì)照樣本配對(duì)，即從宏基因組數(shù)據(jù)推斷代謝通路水平，從而將研究隊(duì)列變成配對(duì)樣本，來(lái)控制個(gè)體多樣性。

準(zhǔn)配對(duì)隊(duì)列分析原理

2. ASD 患者腸道微生物排毒功能障礙

作者通過(guò)準(zhǔn)配對(duì)組成了 65 對(duì) ASD 對(duì)（20 名 ASD+18 個(gè)對(duì)照），配對(duì)樣本差異分析表明 ASD 患者與解毒相關(guān)的酶及代謝通路存在明顯缺陷，其中包括谷胱甘肽代謝相關(guān)的 γ - 谷氨酰基循環(huán)、l- 谷氨酸和 l - 谷氨酰胺（GSH 的前體）的生物合成途徑，以及與甲基膦酸、3- 苯基丙酸或 3 -(3- 羥基苯基）丙酸和甲基乙二醛等有機(jī)毒物降解相關(guān)的途徑，且這些通路中的關(guān)鍵酶也表現(xiàn)出明顯缺陷。

ASD 相關(guān)的解毒酶和通路展示

3.  微生物排毒功能障礙與線粒體功能障礙與 ASD 嚴(yán)重程度有關(guān)

由于宏基因組檢測(cè)發(fā)現(xiàn) ASD 患者代謝功能紊亂，因此研究人員進(jìn)一步檢測(cè)了尿液中代謝物的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn) ASD 患者體內(nèi)醋酸、亞水酸、2- 羥基硫酸和富馬酸等 Krebs 循環(huán)中的代謝物明顯升高。Spearman rank 相關(guān)性分析顯示這些代謝標(biāo)志物與解毒相關(guān)的酶大多呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明微生物解毒酶對(duì)線粒體具有一定的保護(hù)作用。ASD 患者失去這種保護(hù)作用時(shí)會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙。

解毒酶與線粒體功能障礙尿液生物標(biāo)志物的相關(guān)性

4.  構(gòu)建 ASD 診斷模型

為了進(jìn)一步證實(shí)這些解毒酶在 ASD 發(fā)病機(jī)制中的作用，作者將隨機(jī)森林篩選到的解毒酶用來(lái)構(gòu)建診斷模型，該模型診斷能力為 88%。接著，通過(guò)解毒酶豐度計(jì)算各個(gè)樣本的功能障礙分?jǐn)?shù)，并將功能障礙評(píng)分與 ASD 的臨床評(píng)分做相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)功能障礙評(píng)分和臨床評(píng)分存在一定的正相關(guān)，說(shuō)明腸道微生物因其解毒功能障礙參與 ASD 的發(fā)病途徑。

腸道微生物解毒功能障礙在 ASD 發(fā)病機(jī)理中的作用

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